NK細(xì)胞，這種先天免疫系統(tǒng)的核心淋巴細(xì)胞自1975年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，因快速識(shí)別并清除衰老、癌變、病毒感染細(xì)胞的天然能力，頻繁進(jìn)入公眾視野——有人視它為免疫“衛(wèi)士”，認(rèn)為它能“清除潛在病變細(xì)胞”；社交媒體上，甚至有人開(kāi)始分享自己回輸NK細(xì)胞后的“細(xì)胞年檢報(bào)告”。

目前國(guó)內(nèi)NK細(xì)胞產(chǎn)品整體處于臨床研究階段，其中多款產(chǎn)品已獲得國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。無(wú)論是免疫治療中的NK細(xì)胞輸注、CAR-NK（嵌合抗原受體NK細(xì)胞）技術(shù)，還是各類宣稱“提升NK活性以抗衰老”的保健觀點(diǎn)，NK細(xì)胞儼然成為免疫領(lǐng)域的關(guān)注焦點(diǎn)。面對(duì)紛繁信息，我們不禁思考：NK細(xì)胞療法，究竟走到了哪一步？

快速反應(yīng)的“天然殺手”

人體免疫系統(tǒng)如同一支精密的“護(hù)衛(wèi)隊(duì)”，各類免疫細(xì)胞各司其職，共同維護(hù)機(jī)體健康。根據(jù)功能特點(diǎn)，免疫細(xì)胞大體分為兩類：一部分負(fù)責(zé)快速反應(yīng)，清除入侵病原體等，稱為“固有免疫細(xì)胞”；另一部分則擅長(zhǎng)精準(zhǔn)打擊，能識(shí)別特定目標(biāo)并形成長(zhǎng)期記憶，稱為“獲得性免疫細(xì)胞”。

在這套復(fù)雜的防御體系中，NK細(xì)胞是一類特殊的固有免疫細(xì)胞。與其他需要抗原提呈“通風(fēng)報(bào)信”才能激活的獲得性免疫細(xì)胞不同，它相當(dāng)于體內(nèi)的“快速反應(yīng)部隊(duì)”。正如其名“natural killer”，它自帶“殺氣”——其表面同時(shí)具備激活受體和抑制受體，通過(guò)一套精細(xì)的平衡機(jī)制區(qū)分“敵我”。一旦識(shí)別出衰老、感染或癌變的“異己”，抑制信號(hào)減弱、激活信號(hào)增強(qiáng)，NK細(xì)胞便迅速出擊，無(wú)需等待特異性免疫的“批準(zhǔn)”，反應(yīng)干脆利落。

如此獨(dú)特的免疫細(xì)胞，在1975年進(jìn)入科學(xué)界的視野。當(dāng)時(shí)，美國(guó)Herberman教授與瑞典Kiessling教授分別獨(dú)立識(shí)別出這類淋巴細(xì)胞：它們不同于需要“后天訓(xùn)練”的T細(xì)胞，天生就能投入戰(zhàn)斗，從而改變?nèi)藗儗?duì)免疫系統(tǒng)的傳統(tǒng)認(rèn)知——NK細(xì)胞如同血液中的“巡邏兵”，平均每天在體內(nèi)循環(huán)約240圈，持續(xù)執(zhí)行免疫監(jiān)視任務(wù)，構(gòu)成抵抗感染與癌癥的第一道防線。

正常情況下，免疫細(xì)胞能日復(fù)一日識(shí)別并清除“異常分子”。但腫瘤細(xì)胞十分狡猾，總會(huì)不斷變換方式逃避各種免疫攻擊——有的擅長(zhǎng)“偽裝”，在細(xì)胞表面表達(dá)如PD-L1等蛋白，向免疫細(xì)胞傳遞“別殺我，自己人”的虛假信號(hào)；有的則通過(guò)PD-1/PD-L1通路，直接給T細(xì)胞的功能“踩下一腳剎車”，甚至誤導(dǎo)其他免疫系統(tǒng)“停止行動(dòng)”。

面對(duì)這般“敵人”，人類對(duì)抗癌癥的手段也在持續(xù)發(fā)展：從手術(shù)到放療、化療……科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞表面或內(nèi)部存在一些特殊的分子標(biāo)記，如同它們的“身份證”，可作為精準(zhǔn)打擊的“靶點(diǎn)”。于是，2001年首個(gè)靶向藥“格列衛(wèi)”問(wèn)世；2014年免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1獲批，標(biāo)志著免疫治療時(shí)代的正式到來(lái)——不同于傳統(tǒng)的“殺敵一千，自損八百”，靶向藥旨在調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。

“我國(guó)在這一領(lǐng)域的探索已持續(xù)三四十年。最早的做法是從患者體內(nèi)提取免疫細(xì)胞，在體外擴(kuò)增、修飾后回輸體內(nèi)，從而清除腫瘤細(xì)胞并增強(qiáng)免疫應(yīng)答?！闭憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心主任、良渚實(shí)驗(yàn)室血液與免疫疾病領(lǐng)域首席科學(xué)家黃河教授介紹，最新的發(fā)展以細(xì)胞療法CAR-T為例——即通過(guò)為T細(xì)胞裝備識(shí)別腫瘤的“導(dǎo)航系統(tǒng)”，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)攻擊，因而也被稱為“活的藥物”。

根據(jù)美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館與美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫(kù)：截至2024年年底，全球共有784項(xiàng)NK細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，但尚未啟動(dòng)III期或IV期試驗(yàn)。

《Nature Reviews Clinical Oncology》曾載文指出，開(kāi)發(fā)廣泛有效的NK細(xì)胞療法仍面臨關(guān)鍵障礙：腫瘤微環(huán)境中的免疫逃逸機(jī)制，限制了NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別與殺傷。

“簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，單純用NK細(xì)胞治療有效果，但效果不理想。如今一個(gè)重要研究方向是借鑒CAR-T的制備思路，對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行工程化改造，為其裝備特異性靶點(diǎn)和共刺激通路，從而提升殺傷效能?！秉S河強(qiáng)調(diào)，目前國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)該療法的商業(yè)化應(yīng)用，所有相關(guān)治療均屬于研究性質(zhì)，“如開(kāi)展臨床試驗(yàn)，必須明確告知患者?！?/p>

更安全、更通用的“現(xiàn)貨型”療法突破

NK細(xì)胞消滅目標(biāo)的機(jī)制可分三步：一是“先下手為強(qiáng)”，釋放穿孔素和顆粒酶，在靶細(xì)胞膜上打孔；二是“召喚幫手”，通過(guò)死亡配體誘發(fā)靶細(xì)胞程序性死亡；三是“全面預(yù)警”，分泌干擾素-γ等細(xì)胞因子，激活全身免疫系統(tǒng)，提升整體防御等級(jí)。

因?yàn)檫@種快速、多層次的攻擊模式，NK細(xì)胞療法被寄予厚望，可能成為一種“現(xiàn)成”的抗癌手段。盡管潛力巨大，但在針對(duì)腫瘤的特異性和有效性上，CAR-NK不如目前備受關(guān)注的CAR-T療法。

不過(guò)，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（下稱“浙大兒院”）副院長(zhǎng)毛建華教授和團(tuán)隊(duì)在將CAR（嵌合抗原受體）技術(shù)從腫瘤領(lǐng)域延伸至兒童自身免疫性疾病戰(zhàn)場(chǎng)實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，CAR-NK有其獨(dú)特的作用。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）被稱為“不死的癌癥”，是一種因免疫系統(tǒng)過(guò)度激活、攻擊自身組織所致的疾病，全球發(fā)病率約0.1%。在浙大兒院腎臟內(nèi)科病房，這樣的患兒并不少見(jiàn)。團(tuán)隊(duì)成員、腎臟內(nèi)科副主任醫(yī)師何雪告訴記者，患兒們常全身布滿紅斑，多臟器功能受損，并需遵守嚴(yán)苛的飲食禁忌，身心承受著巨大壓力。

正是在這樣的臨床現(xiàn)實(shí)下，一場(chǎng)靜默的“細(xì)胞戰(zhàn)爭(zhēng)”正在推進(jìn)。一袋經(jīng)過(guò)基因工程改造的CAR-NK細(xì)胞，緩緩輸入十歲女孩小雨（化名）的體內(nèi)，它們?nèi)蝿?wù)明確：清除那些SLE的異常免疫細(xì)胞。

“最初我們采用的是CAR-T?！泵ㄈA說(shuō)，2024年3月，團(tuán)隊(duì)完成國(guó)內(nèi)首例自體CD19靶點(diǎn)CAR-T治療SLE的臨床試驗(yàn)，隨后8個(gè)月內(nèi)為20名患兒進(jìn)行治療，所有患兒癥狀均獲改善，并成功停用激素和免疫抑制劑。

但CAR-T的瓶頸隨之顯現(xiàn)：?jiǎn)吾樇s120萬(wàn)元的高昂費(fèi)用、漫長(zhǎng)的制備周期，以及部分患兒因免疫細(xì)胞質(zhì)量不佳而出現(xiàn)的采集困難?！坝械暮⒆硬闪艘粌纱味疾粔颍罱K失去治療機(jī)會(huì)?！泵ㄈA坦言，個(gè)體化治療的實(shí)際困境，促使團(tuán)隊(duì)尋找更通用、更便捷的解決方案。

自2025年起，團(tuán)隊(duì)將目光轉(zhuǎn)向NK細(xì)胞，通過(guò)為其裝載可識(shí)別B細(xì)胞的CAR“導(dǎo)航頭”，制成了CAR-NK細(xì)胞。

相比CAR-T，CAR-NK的核心優(yōu)勢(shì)在于“通用”和“安全”：細(xì)胞可以來(lái)源于其他健康供者，可批量制備、冷凍存儲(chǔ)，像“現(xiàn)貨”一樣隨時(shí)取用，大幅降低成本和等待周期；同時(shí)，它在體內(nèi)基本不擴(kuò)增?！斑@對(duì)臨床是有利的?！泵ㄈA解釋，CAR-T療法中，經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞宛若“連環(huán)殺手”，一個(gè)細(xì)胞就能消滅成千上萬(wàn)的腫瘤目標(biāo)。但這也帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)——在T細(xì)胞“改造”和“回輸”過(guò)程中，可能因過(guò)度激活誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)高燒、缺氧、心衰甚至死亡。神經(jīng)毒性也常見(jiàn)，出現(xiàn)焦慮、失語(yǔ)、顫抖等癥狀。更棘手的是，這些反應(yīng)的個(gè)體差異極大，難以預(yù)測(cè)?！癗K細(xì)胞不會(huì)在體內(nèi)大量增殖，因此副作用更可控，安全性更高。”毛建華說(shuō)。

目前，團(tuán)隊(duì)已用CAR-NK治療十余例患兒，“總體效果令人鼓舞?！泵ㄈA稱，相關(guān)成果在去年11月亮相美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)年會(huì)，受到國(guó)際關(guān)注。上海長(zhǎng)海醫(yī)院團(tuán)隊(duì)2025年在《柳葉刀》發(fā)表的論文，也初步驗(yàn)證了CAR-NK療法對(duì)成人SLE的顯著療效。

值得關(guān)注的是，兒童并非成人的縮小版。CAR-NK療法應(yīng)用于兒童，需一套獨(dú)特的“操作手冊(cè)”。由于兒童免疫系統(tǒng)更活躍，單位體重所需細(xì)胞劑量通常更大；又因NK細(xì)胞不擴(kuò)增，常需多次輸注。最具臨床智慧的，是用藥策略的調(diào)整：與CAR-T治療時(shí)必須停用所有免疫抑制劑不同，團(tuán)隊(duì)在使用CAR-NK療法時(shí)會(huì)保留小劑量激素?！癈AR-NK療法起效溫和、緩慢，保留少量激素如同設(shè)置緩沖帶，防止病情在空窗期反彈?！绷顖F(tuán)隊(duì)歡欣鼓舞的是，目前完成初期治療的患兒已逐步停用所有激素，病情穩(wěn)定。

從“癌王”到“僵尸細(xì)胞”的應(yīng)用拓展

如今，現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)已褪去“癌癥突然降臨”的舊觀念，轉(zhuǎn)而將其視為一場(chǎng)拉鋸戰(zhàn)——免疫系統(tǒng)與異常細(xì)胞之間不斷上演“監(jiān)視—平衡—逃逸”的步步驚心。

在這場(chǎng)微觀戰(zhàn)爭(zhēng)中，復(fù)發(fā)往往源于免疫“盯防”的松懈，讓少數(shù)腫瘤細(xì)胞潛伏下來(lái)，伺機(jī)反撲。而NK細(xì)胞，憑借與生俱來(lái)的廣譜識(shí)別和主動(dòng)攻擊能力，正可填補(bǔ)此類防線漏洞——研究表明，一個(gè)NK細(xì)胞能夠消滅多達(dá)27個(gè)癌細(xì)胞，并對(duì)肺癌、乳腺癌、肝癌等多種常見(jiàn)癌種都顯示出殺傷潛力。

不過(guò)，NK細(xì)胞療法一直面臨擴(kuò)增難、持久性短的瓶頸。2025年1月，黃河團(tuán)隊(duì)與杭州啟函生物科技有限公司在《Cell Reports Medicine》發(fā)表研究，嘗試?yán)谜T導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)規(guī)模化制備CAR-NK細(xì)胞，如同搭建一座“標(biāo)準(zhǔn)化兵工廠”，為突破量產(chǎn)難題提供新思路。

與此同時(shí)，NK細(xì)胞療法的潛力正漸次展現(xiàn)。2025年《柳葉刀-血液學(xué)》報(bào)道，“現(xiàn)貨型”NK療法FT516，在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤中實(shí)現(xiàn)58%的客觀緩解率，其中44%實(shí)現(xiàn)完全緩解——這些患者此前均對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方法抗CD20抗體療法反應(yīng)不佳。

尤其在對(duì)“癌王”胰腺癌的攻堅(jiān)中，北京醫(yī)院腫瘤科團(tuán)隊(duì)2024年11月在《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》發(fā)表研究：采用“NK細(xì)胞療法+GS化療方案”治療晚期胰腺癌，72.2%的患者腫瘤負(fù)荷顯著縮小，總體疾病控制率達(dá)73.7%。值得一提的是，其中2例原本無(wú)法手術(shù)的患者，因此獲得了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。

但前沿療法伴隨風(fēng)險(xiǎn)、隱藏倫理等問(wèn)題。

浙大兒院僅招募最難治的患兒——確診超半年、歷經(jīng)至少四種方案無(wú)效、疾病活動(dòng)評(píng)分仍高的五歲以上兒童。“出于倫理學(xué)的考量，我們必須先用于常規(guī)治療已失敗的患兒。”毛建華強(qiáng)調(diào)，“這項(xiàng)技術(shù)仍處探索階段，長(zhǎng)期有效性與安全性需最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尿?yàn)證?？茖W(xué)必須一步步推進(jìn)，這是對(duì)生命最大的負(fù)責(zé)?！?/p>

隨著研究的深入，NK細(xì)胞的價(jià)值也從抗癌“前線”延伸至抗衰。

衰老的本質(zhì)，是衰老細(xì)胞在體內(nèi)不斷累積。成年人每日約有數(shù)百億細(xì)胞死亡，其中部分細(xì)胞停止分裂后并未“安靜離場(chǎng)”，反而轉(zhuǎn)化為分泌大量炎癥因子的“僵尸細(xì)胞”。它們形成的“衰老相關(guān)分泌表型”若不及時(shí)清除，便會(huì)引發(fā)慢性炎癥，催化多種衰老相關(guān)疾病。

作為先天免疫的核心力量，NK細(xì)胞正是清除這些“僵尸細(xì)胞”的主力。2016年《自然》雜志刊登美國(guó)梅奧診所研究稱：以NK細(xì)胞為主的免疫清除衰老細(xì)胞，可使動(dòng)物壽命延長(zhǎng)20%~30%。《Immunity & Ageing》上的綜述進(jìn)一步指出，過(guò)繼性NK細(xì)胞療法可能成為長(zhǎng)壽醫(yī)學(xué)的先鋒。

“個(gè)案不能充分說(shuō)明問(wèn)題?！币晃谎芯空呃潇o提醒，“患者的主觀感受不能作為推廣療法的依據(jù)。只有通過(guò)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，證明其優(yōu)于現(xiàn)有療法，新技術(shù)才能真正獲得應(yīng)用?！睆目拱┑娇顾ィ琋K細(xì)胞的探索之路，必須在科學(xué)與倫理的雙重軌道上，審慎而堅(jiān)定地推進(jìn)。